【城市节拍】《自然》今年十佳论文两项出自上海

发光的小分子胶水链接了致病蛋白mHTT(蓝色)和自噬小体蛋白（紫色），将其带入自噬小体进一步降解。

近日，国际权威学术期刊《自然》评选出了2019年度十篇杰出论文，中国科学家入围三篇，由上海科学家主导的两项成果位列其中，分别来自复旦大学与中国科学院上海有机化学研究所。

找到“亨廷顿病”关键

作为四大神经退行性疾病之一，“亨廷顿病”的临床表现为不自主的舞蹈样动作、认知障碍、精神异常等症状。由于引起该病的变异亨廷顿蛋白生化活性未知，无法靶向，传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。

复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。北京时间10月31日凌晨，相关论文以长文形式发表于《自然》主刊。

长久困惑学界的问题，上海科学家们是如何破冰的？团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC，或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。之后，信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组的加盟为“小分子胶水”的发现带来了新的可能。该课题组发展了基于小分子芯片和免标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台，能够快速、灵敏、无标记地从成千上万种小分子化合物中找到与靶标蛋白结合的小分子。

细胞自噬过程简单示意图

“自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其他无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。”鲁伯埙说。

对药物分子砌块万次改造

“我们发现了一个可预测的、模块化的合成平台。”中国科学院上海有机化学研究所董佳家研究员告诉记者，基于这一模块化的合成方式，在短时间内对药物小分子或大分子砌块进行万次以上的改造是完全可行的，这将对药物先导分子的发现起到直接的作用。美国一知名研究所利用这一策略已发现了对抗肺结核的先导分子。

有机化学反应的可预测性偏低是当下有机合成学科的瓶颈问题，制约了高通量的有机合成。诺奖得主巴瑞·夏普莱斯在1999年提出了模块化的点击化学理念，其课题组发现的“一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应”和“六价硫氟交换反应”是目前该领域最具代表性的两个反应。董佳家正是第二个点击化学反应相关论文的第一作者。

然而，点击化学独特的“高度可预测性”在合成上的优势目前未能充分实现。“这里隐藏了另一个瓶颈问题：砌块不够。这就像搭一个积木城堡，必须先要有足够多的各种形状的积木。可预测性结合砌块可得性，才能实现模块化合成。”

点击化学反应中所需的叠氮化合物与端炔类化合物在自然界中非常有限，小分子量叠氮化合物看上去简单，但容易爆炸，分离纯化风险高，存放运输也困难；小分子量的端炔，又无法兼容其他的官能团。

董佳家课题组在寻找新的“六价硫氟交换反应”砌块的过程中，意外发现一种安全、高效合成氟磺酰基叠氮的方法。有趣的是，这种罕见的化合物并不按照计划的思路进行“六价硫氟交换反应”，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常高的重氮转移反应性。传统的重氮转移反应，一般需要金属催化和过量的转移试剂，需要分离纯化；而氟磺酰基叠氮可以在温和条件下，快速地将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该成果今年10月发表于《自然》。

（原载于2019年12月30日《解放日报》，图片来源：师源隆 摄）

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5、新修订的《中华人民共和国公务员法》的施行日期是（）（出题单位：普陀区委组织部）

A、2018年12月22日

B、2019年2月1日

C、2018年12月1日

D、2019年6月1日

正确答案：D

答案解析：《中华人民共和国公务员法》是为了规范公务员的管理，保障公务员的合法权益，加强对公务员的监督，促进公务员正确履职尽责，建设信念坚定、为民服务、勤政务实、敢于担当、清正廉洁的高素质专业化公务员队伍，根据宪法，制定的法律。2018年12月29日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第七次会议修订，自2019年6月1日起施行。

6、“教民农耕垦荒楼”指的是（）（出题单位：闵行区级机关党工委）

A、枫泾古镇

B、富田古镇

C、召稼楼古镇

D、七宝古镇

正确答案：C

答案解析：召稼楼位于闵行区浦江镇，是上海最早垦荒种地的地区，召稼楼文化是上海农耕文化的起源。上海召稼楼古镇景区为国家AAAA级旅游景区，拥有五百年的人文历史，源于元初，横跨元明清三个朝代，保留众多明清古建筑如“礼耕堂”、“梅园”等。明朝工部右侍郞谈伦，曾在此建楼鸣钟以召农耕，因此名曰“召稼楼”，为上海垦荒第一楼。

7、上海城隍老爷秦裕伯的故里是在哪里？（）（出题单位：闵行区浦锦街道）

A、上海市黄浦区

B、上海市浦东新区

C、上海市闵行区

正确答案：C

答案解析：“秦裕伯告老回故里，陈行乡，长寿里”。秦裕伯先后二次回故里，深为当地百姓敬重。这一句中的“陈行乡”指的就是上海市闵行区的陈行地区。明代万历年间逐渐聚集成市，清咸丰年间起先后被称为陈家行、陈行乡、陈行镇等，2000年10月起归闵行区浦江镇。这里是“上海县城隍”秦裕伯的故乡，人称“穿靴戴顶之乡”。

8、长风公园之名取自（）中“愿乘长风破万里浪”之意。（出题单位:普陀区档案局(馆)）

A、《宋书?檀道济传》

B、《宋书?王镇恶传》

C、《宋书?宗悫传》

D、《宋书?裴松之传》

正确答案：C

答案解析: 长风公园，位于上海市中心城区西部，普陀区大渡河路189号，国家AAAA级旅游风景区。长风公园始建于1957年4月，筹建时名沪西公园，1958年局部试开放时以园内主景碧萝湖改名碧萝湖公园。1959年国庆节建成正式开放，取《宋书·宗悫传》中“愿乘长风破万里浪”之意，更名为长风公园。